Demam Tifoid : Definisi, Epidemiologi, Penyebab, Patofisiologi, Diagnosis, Pemeriksaan, Penatalaksanaan, Komplikasi, Prognosis, Pencegahan & Diagnosis Banding

Penjelasan

Demam tifoid adalah penyakit menular masuk ke dalam tubuh melalui makanan dan minuman atau jari tangan yang terkontaminasi.

Demam tifoid dengan manifestasi klinis berupa demam spesifik karena ekskresi endotoksin (minimal berjumlah 100 µg) oleh salmonella typhi.

Epidemiologi

21.650.974 (tahun 2000) dan 16 juta (tahun 2002) kasus di dunia
216.510 (tahun 2000) dan 600 ribu (tahun 2002) kematian di dunia
600 ribu-1,5 juta kasus setahun di indonesia
64% kasus pada usia 3-19 tahun (usia sekolah) dan terbanyak pada usia 10-15 tahun dengan angka kematian 1,6-3%
180,3/100.000 kasus pertahun pada usia 5-15 tahun di Indonesia (WHO, 2003)
laki-laki : wanita 2-3 : 1
1% kasus perdarahan usus dan perforasi usus biasanya karena pengobatan terlambat
15-20% kasus relaps dan biasanya lebih ringan daripada serangan pertama
penyakit penyebab kematian ke-8 di Indonesia dengan angka 4,3% (Suskernas, 2001)
penyakit penyebab kematian ke-3 dari pasien rawat inap di Indonesia (SP2RS, 2000)
reservoir manusia dan hewan peliharaan (jarang)
penyebaran endemis
banyak pada musim kemarau atau musim panas
sangat dipengaruhi sanitasi lingkungan (air dan makanan disebut foodborn disease)

Penyebab

Faktor Risiko

kontak dengan penderita
pengetahuan dan perilaku sehat rendah
jamban keluarga tidak tersedia
minum air yang kurang bersih
makan kerang dan es krim
kebiasaan jajan sembarangan dan makan tanpa cuci tangan menggunakan sabun

Karier

kasus karier sementara 5% sedangkan karier menahun 2%.
karier kronis lebih sering pada wanita dan usia pertengahan (usia 30-an).
jenis karier yaitu masa penyembuhan (convalescent carrier), karier intestinal (faecal carrier), karier urinaria (urinary carrier).
basil dapat bertahan dalam feses sampai 6 bulan pada karier masa penyembuhan dan sampai minimal 1 tahun pada karier intestinal.
karier kronis termasuk karier intestinal dan karier urinaria.
karier intestinal lebih banyak daripada karier urinaria.
ada kelainan (abnormalitas) empedu (batu empedu, infeksi empedu kronis).
kekambuhan karier intestinal bersifat ringan dan sulit diketahui karena gejalanya tidak jelas.
karier urinaria berkaitan dengan infeksi schistosoma haematobium.

Patofisiologi

Masuknya kuman :

transplasenter
oral

Oral

kuman masuk ke dalam saluran cerna secara oral melalui makanan dan minuman atau jari tangan yang terkontaminasi oleh muntah, tinja, urin, sekret saluran napas atau pus penderita lain yang terbawa melalui kaki lalat.
sebagian kuman mati oleh asam lambung dimana semakin baik sistem imun mukosa (IgA) maka semakin mudah kuman dihancurkan.
sebagian kuman terlepas dari asam lambung lalu masuk ke dalam usus halus kemudian menembus sel epitel dan lamina propria.
kuman berkembang biak di lamina propria lalu makrofag memfagositnya (kuman juga berkembang biak dalam makrofag).
makrofag yang membawa kuman menuju lempeng peyer di ileum distal lalu menuju limfonodus mesenterika kemudian terakhir melalui duktus torasikus.
akhirnya melalui duktus torasikus, makrofag yang membawa kuman akan masuk ke dalam sirkulasi darah menuju sistem retikuloendotelial sehingga terjadilah first bacteremia (bakteriemia primer).
first bacteremia bersifat asimptomatik dan terjadi setelah 24-72 jam.
kemudian makrofag yang membawa kuman dalam darah akan menyebar ke seluruh organ terutama hati, limpa, sumsum tulang, kantung empedu dan ginjal.
kuman akan melepaskan diri dari makrofag setelah masuk ke dalam organ.
kuman akan masuk ke dalam kandung empedu setelah melalui hati lalu keluar melalui sekresi empedu ke usus.
sebagian kuman keluar bersama feses namun sebagian lainnya kembali menembus usus.
makrofag yang sudah teraktivasi akan memfagositosis kuman yang masuk kembali tersebut lalu melepaskan mediator inflamasi kemudian muncullah gejala sistemik inflamasi.
terjadi hiperplasia jaringan di dalam plak peyer ileum karena makrofag yang hiperaktif lalu menyebabkan erosi dan lepasnya kerak ulkus dari pembuluh darah sehingga terjadi perdarahan usus dan perforasi usus.
kuman kembali dari usus ke sirkulasi darah maka terjadilah second bacteremia (bakteriemia sekunder).
second bacteremia bersifat simptomatik dengan gejala sistemik infeksi dan terjadi setelah hari ke 5-9.
terjadi pelepasan endotoksin yang menyebabkan demam, gangguan neuropsikiatri, gangguan kardiopulmoner, dll.

Demam karena ekskresi endotoksin oleh salmonella typhi. Endotoksin sangat berpengaruh saat jumlahnya 100 µg.

mual dan muntah karena tekanan lambung akibat hepatomegali dan splenomegali.

sakit perut karena hepatomegali dan splenomegali.

Hepatomegali dan splenomegali karena salmonella typhi berkembang biak dalam hati dan limpa lalu menimbulkan nyeri.

Mencret karena gangguan penyerapan cairan.

Diagnosis

Penegakan diagnosis berdasarkan gejala, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium. masa inkubasi bervariasi tergantung dosis infektif; 3 hari - 1 bulan (rata-rata 8-14 hari).

Gejala Prodromal

malaise
sefalgia
pusing

Minggu Pertama

Terjadi demam Gambar Demam

, sakit kepala, pusing, pegal-pegal, anoreksia, mual, muntah, batuk, mencret, konstipasi, denyut nadi lebih cepat (80-100 kali per menit) namun lebih lemah, pernapasan semakin cepat, gambaran bronkitis kataral, perut kembung dan merasa tidak enak, mencret dan sembelit silih berganti (akhir minggu pertama mencret lebih sering). Juga lidah kotor dan mengalami tremor, epistaksis, tenggorokan terasa kering dan meradang, rose spots (umumnya muncul pada hari ke-7), limpa teraba dan abdomen distensi.

Minggu Kedua

Terjadi demam makin tinggi, tekanan darah Gambar Tekanan Darah

menurun, bibir kering dan terkelupas, lidah dilapisi selaput putih yang kotor (lidah kotor), pembesaran hati (hepatomegali), pembesaran limpa (splenomegali), mencret, perut kembung, sering perut berbunyi, gangguan kesadaran (delirium) sebagai tanda toksemia, mulai kacau bicara, mengantuk terus-menerus, gangguan pendengaran.

Minggu Ketiga

Terjadi demam berangsur-angsur turun hingga normal bila tanpa komplikasi Gambar Komplikasi

atau berhasil diobati, perdarahan usus, perforasi usus, toksemia memberat (delirium, stupor), inkontinensia alvi, inkontinensia urin, meteorismus, timpani, nyeri perut, kolaps dan degenerasi miokardial toksik.

Minggu Keempat

Stadium penyembuhan, dapat ditemukan pneumonia lobar, tromboflebitis vena femoralis.

Gambaran Klinik

demam spesifik
gangguan sistem pencernaan
o gangguan saluran pencernaan : foetor ex ore, gangguan bibir (kering, terkelupas, pecah-pecah), lidah kotor, anoreksia, mual, muntah, meteorismus, mencret, konstipasi, nyeri tekan perut
o hepatomegali
o splenomegali
gangguan kesadaran : apatis, delirium, somnolen, stupor, koma
gangguan lain : kulit & rambut kering, bradikardi relatif, rose spots, malaise, pusing, sakit kepala bagian depan

Gejala

Biasanya demam tifoid memiliki gejala ringan bahkan bisa tanpa gejala (asimtomatik). Biasanya gejala pada anak lebih ringan daripada dewasa. Gejala demam tifoid :

demam spesifik (100%) yaitu subfebris (68%) dan febris (32%)
menggigil
anoreksia
sakit kepala bagian depan
pusing
sakit tenggorokan
batuk
mual berat sampai muntah
mencret
konstipasi
malaise
gangguan perut (perut kembung & sakit perut)
nyeri otot
nyeri sendi
nyeri berkemih
pingsan
epistaksis
meteorismus
gangguan kesadaran (somnolen, delirium, stupor)
koma, psikosis

Demam Spesifik

febris remitten
demam dapat mencapai 41⁰C
demam setiap hari dimana sore dan malam lebih tinggi
demam biasanya berlangsung lebih seminggu hingga 3 minggu
demam berangsur-angsur naik pada minggu pertama, selalu demam pada minggu kedua dan berangsur-angsur turun hingga normal kembali pada minggu ketiga
demam tidak hilang dengan pemberian antipiretik
dingin dan berkeringat tidak ada sebagaimana malaria
demam seringkali disertai dengan denyut jantung yang lambat dan kelelahan yang luar biasa
demam dapat berlangsung 4-8 minggu (demam persisten) bila tidak diobati

Pemeriksaan Fisik

agak tuli
bibir kering dan pecah
lidah tifoid (lidah kotor)
nyeri tekan / spontan pada perut di daerah McBurney (kanan bawah) sedangkan sisi kiri normal / kurang nyeri
bradikardi relatif
hepatomegali dan nyeri tekan
splenomegali dan nyeri tekan
rose spots
purpura difus
abdomen distensi

Rose Spots

10% kasus
umumnya terjadi hari ke-7
berlangsung selama 3-10 hari lalu hilang sempurna
biasanya tidak merata di salah satu sisi abdomen

Pemeriksaan Laboratorium

pemeriksaan hematologi : pemeriksaan darah tepi
urinalisis
pemeriksaan kimia klinik
pemeriksaan imunoserologi : pemeriksaan widal, ELISA, metode imunokromatografi
pemeriksaan mikrobiologi : kultur / biakan
pemeriksaan biologi molekular : metode PCR (polymerase chain reaction)

Pemeriksaan Hematologi

tingkat suhu tubuh tidak berhubungan dengan hasil pemeriksaan hematologi
kadar hemoglobin normal (81-83%) atau menurun (17-19%) bila terjadi perdarahan usus atau perforasi usus
kadar leukosit normal (65%) atau abnormal (35%) yaitu leukopenia (9%) dan leukositosis (26%)
kadar trombosit normal (71%) atau abnormal (29%) yaitu trombositopenia (15%) dan trombositosis (14%)
sering leukopenia polimorfonuklear dengan limfositosis yang relatif pada hari ke-10 dari demam
leukositosis polimorfonuklear berarti dapat terjadi infeksi bakteri sekunder didalam lesi usus
sering neutropenia dengan limfositosis relatif
LED meningkat
eosinofilia
anemia

Urinalisis

protein negatif atau positif (akibat demam)
leukosit atau eritrosit normal; dapat meningkat pada perdarahan atau perforasi usus

Pemeriksaan Kimia Klinik

SGOT/SGPT sering meningkat

ELISA

rapid test
lebih sensitif dan lebih spesifik daripada pemeriksaan widal
dinyatakan 1 bila IgM positif menandakan infeksi akut
dinyatakan 2 bila IgG positif menandakan pernah kontak / pernah terinfeksi / reinfeksi / daerah endemik

Metode Imunokromatografi

deteksi IgM terhadap salmonella typhi
hasil cepat

Pemeriksaan Anti Salmonella Typhi IgM

dengan reagen TubexRTF
sensitif, spesifik dan praktis untuk mendeteksi salmonella typhi
deteksi antibodi terhadap antigen lipopolisakarida O9 yang sangat spesifik terhadap salmonella typhi
deteksi lebih dini karena IgM muncul paling awal yaitu setelah 3-4 hari demam
lebih sensitif > 95%
lebih spesifik > 93%
diagnosis lebih pasti dan dapat menentukan tingkat fase akut infeksi
diagnosis lebih dini sehingga pengobatan lebih cepat
hanya pemeriksaan tunggal dan sudah teruji

Pemeriksaan Mikrobiologi

kultur basil merupakan diagnosa pasti demam tifoid
caranya yaitu menemukan kuman dalam darah, urin dan feses
biakan darah (kultur Gal) dalam minggu ke-2 namun sebaiknya dalam minggu pertama karena kemungkinan positif 80-90%, minggu ke-3 20-25%, minggu ke-4 10-15%
pemeriksaan kultur Gal kurang sensitif dan memerlukan waktu berhari-hari
biakan tinja dan biakan urin setelah minggu ke-2 pada pasien karier karena kuman dilepaskan terus-menerus melalui saluran empedu ke saluran cerna
biakan tinja pada minggu ke-2 dan 3 sedangkan biakan urin pada minggu ke-3 dan 4
sampel urin dan feses 2 kali berturut-turut untuk menentukan pasien benar-benar telah sembuh dan bukan karier
hasil tidak dapat segera diketahui namun butuh waktu selama 2-7 hari dan bila belum ada pertumbuhan koloni ditunggu sampai 7 hari lagi

Interpretasi Hasil

positif : diagnosis pasti
negatif palsu karena volume darah kurang 2 cc, darah tidak segera dimasukkan ke dalam medial Gall (darah dibiarkan membeku dalam spuit sehingga kuman terperangkap dalam bekuan), pengambilan darah masih dalam minggu pertama, riwayat konsumsi antibiotik, dan riwayat vaksinasi

Metode PCR

memperbanyak dan mendeteksi langsung DNA salmonella typhi (bukan salmonella paratyphi) dengan DNA probe yang spesifik
sensitifitas dan spesifitas tinggi meski jumlah sampel sedikit
spesimen berupa darah, urin, cairan tubuh lainnya dan jaringan biopsi

Pemeriksaan

Keadaan Umum

kondisi umum : lemas, perut tidak nyaman
status gizi : -
tingkat kesadaran : gangguan kesadaran pada kondisi berat

Tanda Vital

tekanan darah : -
denyut nadi : normal / meningkat pada minggu pertama infeksi; bradikardia relatif pada minggu kedua infeksi
pernapasan : relatif meningkat / normal pada minggu pertama infeksi, gangguan napas atau dispnea pada komplikasi
suhu : demam sore dan malam

Pemeriksaan Fisik

kepala leher : lidah berselaput, kotor di tengah dan tepi, bagian ujung merah
abdomen : distensi, splenomegali, hepatomegali, suara peristaltik meningkat

Pemeriksaan Laboratorium

pemeriksaan darah
uji widal
kultur darah
uji sensitifitas

Penatalaksanaan

istirahat
nutrisi & cairan
pengobatan medis

1. Istirahat

rawat inap untuk isolasi, observasi dan pengobatan
menjaga kebersihan tempat tidur, pakaian dan perlengkapan yang dipakai untuk mencegah penularan
tirah baring absolut sampai minimal 7 hari bebas demam atau kira-kira selama 14 hari untuk mencegah perdarahan usus dan perforasi usus
mobilisasi bertahap sesuai pulihnya kekuatan
ubah posisi pada kesadaran menurun untuk mencegah pneumonia hipostatik dan dekubitus
perhatikan buang air besar dan buang air kecil karena kadang-kadang terjadi obstipasi dan retensi air kemih

2. Nutrisi & Cairan

menilai status nutrisi
cukup cairan, kalori, protein dan vitamin
makanan lunak
makanan sesuai selera pasien
makanan dengan suplemen nutrisi
makanan dengan porsi kecil dan sering
makanan rendah serat (rendah selulosa) : pantang makan sayur dengan serat kasar
makanan tidak merangsang dan tidak menimbulkan banyak gas
pertahankan kebersihan mulut
berikan makanan melalui oral atau parenteral

3. Pengobatan Medis

Tujuan pengobatan

menghentikan invasi salmonella typhi
memperpendek perjalanan penyakit
mencegah komplikasi
mencegah kekambuhan

Jenis pengobatan

pengobatan gejala
pengobatan suportif
pengobatan antibiotik
pengobatan komplikasi (perforasi usus) : kloramfenikol + ampisilin + gentamisin/metronidazol (?)

3.1. Pengobatan Gejala

3.1.1. Konstipasi

perlu bantuan paraffin atau lavase dengan glistering
obat laksan atau enema tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan perdarahan usus dan perforasi usus

3.2. Pengobatan Suportif

Pengobatan suportif dengan kortikosteroid yaitu deksametason untuk demam tifoid berat dengan gangguan kesadaran. Kortison dan prednison untuk demam yang tidak turun.

3.2.1. Deksametason

dosis awal 3 mg/kgbb (IV)
dosis lanjut 1 mg/kgbb tiap 6 jam sebanyak 8 kali pemberian

3.2.2. Kortison & Prednison

hari ke-1 : kortison 3x100 mg (IM) atau prednison 3x10 mg
hari ke-2 : kortison 2x100 mg (IM) atau prednison 2x10 mg
hari ke-3 : kortison 3x 50 mg (IM) atau prednison 3x 5 mg
hari ke-4 : kortison 2x 50 mg (IM) atau prednison 2x 5 mg
hari ke-5 : kortison 1x 50 mg (IM) atau prednison 1x 5 mg

3.3. Pengobatan Antibiotik

Obat antibiotik lini pertama :

kloramfenikol : dewasa 4x500 mg (2 gr) sehari; anak 4x50-100 mg/kgbb sehari; oral atau intravena; selama 7-14 hari atau 7 hari bebas demam; risiko anemia aplastik; tidak boleh untuk ibu hamil trimester ketiga; intramuskuler tidak dianjurkan karena risiko hidrolisis ester & tempat suntikan terasa nyeri; demam dapat turun rata-rata 5 hari
tiamfenikol : dewasa 4x500 mg (2 gr) sehari; anak 4x50 mg/kgbb sehari; selama 5-7 hari bebas demam; tidak boleh untuk ibu hamil trimester pertama; komplikasi hematologi lebih jarang; demam dapat turun 5-6 hari
kotrimoksazol : dewasa 2x960 mg (2x2) sehari; selama 14 hari atau 7 hari bebas demam; tidak boleh untuk ibu hamil; demam dapat turun 5-6 hari
ampisilin / amoksisilin : dewasa 4x500 mg (2-4 gr) sehari; anak 75-150 mg/kgbb sehari; selama 10-14 hari atau 7 hari bebas demam; aman untuk ibu hamil; kurang efektif daripada kloramfenikol; indikasi mutlak demam tifoid dengan leukopenia; demam dapat turun 7-9 hari

Kloramfenikol, ampisilin dan kotrimoksazol termasuk Multi Drug Resistant (MDR) yaitu obat demam tifoid yang sudah resisten.

Obat antibiotik lini kedua :

seftriakson : dewasa 2-4 gr dalam dekstrosa 100 cc selama 30 menit infus sehari selama 3-5 hari
sefiksim : efektif untuk anak 15-20 mg/kgbb sehari dibagi 2 dosis selama 10 hari
fluorokuinolon : tidak boleh untuk ibu hamil; siprofloksasin 2x500 mg selama 6 hari; ofloksasin 2x400 mg/hari selama 7 hari

Kombinasi 2 antibiotik jika 2 macam organisme dalam kultur darah; ditemukan toksik tifoid, peritonitis, perforasi usus, syok septik.

Komplikasi

Komplikasi demam tifoid terdiri atas komplikasi intestinal dan komplikasi ekstra intestinal.

Komplikasi intestinal

perdarahan usus (minggu ke-3)
perforasi usus (1-5%)
ileus paralitik

Komplikasi ekstra intestinal

komplikasi kardiovaskuler : kegagalan sirkulasi perifer (renjatan/syok septik), miokarditis (1-5%), trombosis, tromboflebitis
komplikasi darah : anemia hemolitik, trombositopenia, protrombin time meningkat, koagulasi intravaskular diseminata (KID) / disseminated intravascular coagulation (DIC), sindrom uremia hemolitik
komplikasi paru : bronkopneumonia (minggu ke-2 atau 3) / pneumonia, empiema (empyema), pleuritis
komplikasi hepar & kandung empedu : hepatitis tifosa (jarang), pankreatitis tifosa, kolesistitis
komplikasi ginjal : glomerulonefritis, pielonefritis, perinefritis
komplikasi tulang : osteomielitis, periostitis, spondilitis, artritis
komplikasi neuropsikiatrik : delirium, meningismus, radang otak, radang selaput otak, polineuritis perifer, sindrom guillain-barre, psikosis, sindrom katatonia, stupor, koma
komplikasi lain : abortus imminens

Prognosis

mortalitas anak 2,6% dewasa 5,6%
bergantung pada umur, keadaan umum, derajat kekebalan, virulensi salmonella dan kecepatan terapi
mortalitas demam tifoid dengan perdarahan usus 10-32% jika penanganan terlambat
penyebab kematian yaitu degenerasi miokardial toksik pada minggu ketiga
biaya pengobatan rawat jalan US$ 50-150, rawat inap tanpa komplikasi US$ 100-150, rawat inap dengan komplikasi US$ 250 atau lebih

Pencegahan

cegah karier dan relaps
imunisasi dengan vaksin TAB
perbaiki higiene perorangan misalnya cuci tangan dengan sabun lalu membilasnya dengan air bersih
perbaiki sanitasi lingkungan
perbaiki higiene makanan dan minuman misalnya dengan menutup, meletakkan di tempat tinggi, minum air yang telah dimasak dengan membiarkannya mendidih selama minimal 5 menit, hindari makan mentah, mengupas buah lalu membilasnya
pasteurisasi susu
iodinasi/klorinasi air minum
hindari jajan

Vaksin

Vaksin Parenteral

2 suntikan subkutan 0,5 ml dengan interval 4 minggu
tingkat perlindungan 70%
dosis booster dianjurkan setiap 3 tahun di daerah endemis
kontraindikasi wanita hamil

Vaksin Oral

vaksin hidup
3 kapsul yang diberikan pada hari 1,3,5
dosis booster setelah 3 tahun
kontraindikasi wanita hamil

Diagnosis Banding

amubiasis
apendisitis
brucellosis
demam paratifoid : gejala lebih berat daripada demam paratifoid.
hepatitis virus
kolesistitis
malaria
perforasi usus
tuberkulosis

Istilah

kehamilan

Referensi

Promosi Kesehatan Dinas Kesehatan TNI Angkatan Laut. Penyakit Demam Tifoid. Promosi Kesehatan nomor 066. 2012.
Prof. DR. Dr. A. Halim Mubin, SpPD, MSc, KPTI. 2008. Panduan Praktis Ilmu Penyakit Dalam : Diagnosis dan Terapi. Edisi 2. Jakarta : EGC. Hal. 31-34.
Departemen Kesehatan RI. 2007. Pedoman Pengobatan Dasar Di Puskesmas. Hal. 225-227.
Dwi Yuda Herdanto, Surendra Prabhawa. 2009. 20 Penyakit Umum di Indonesia. www.yudaherdanto.com. Hal. 11-14.
James Chin, MD, MPH. (ed.). Dr. I Nyoman Kandun, MPH. (ed. penerj.). Manual Pemberantasan Penyakit Menular. Ed 17. 2000. Hal. 556-562.
Rr. Sri Untari Siswi S.M.P. Analisis Penggunaan Antibiotik pada Terapi Demam Tifoid Pasien Rawat Inap di RSU PKU Muhammadiyah Bantul 2010 dan 2011 dengan Metode ATC, DDD.
Tania Nugrah Utami. Demam Tifoid. Fakultas Kedokteran Universitas Riau. Pekanbaru. 2010.
Prof. Dr. Riadi Wirawan SpPK(K). Demam Tifoid. Bio Medika.
Inawati. Demam Tifoid. Departemen Patologi Antomi FK Universitas Wijaya Kusuma. Surabaya.
Dr. dr. Santi Martini, M.Kes. Epidemiologi Tifoid. Bagian Epidemiologi Universitas Airlangga. Surabaya
Arief Rakhman, Rizka Humardewayanti, Dibyo Pramono. Faktor-Faktor Risiko yang Berpengaruh Terhadap Kejadian Demam Tifoid pada Orang Dewasa. Berita Kedokteran Masyarakat, Vol. 25, No. 4, Desember 2009. Hal. 167-175.
Ade Putra. Hubungan Antara Tingkat Pengetahuan Ibu Tentang Demam Tifoid Terhadap Kebiasaan Jajan Anak Sekolah Dasar. Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro. Semarang. 2012.
Maria Holly Herawati, Lannywati Ghani. Hubungan Faktor Determinan Dengan Kejadian Tifoid di Indonesia Tahun 2007. Media Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Volume XIX No. 4. 2009. Hal. 165-173.
Syamsul Arifin, Edi Hartoyo, Dwi Srihandayani. Hubungan Tingkat Demam dengan Hasil Pemeriksaan Hematologi pada Penderita Demam Tifoid. Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat. Banjarmasin.
Henry Santoso. Kajian Rasionalitas Penggunaan Antibiotik Pada Kasus Demam Tifoid Yang Dirawat Pada Bangsal Penyakit Dalam Di RSUP Dr. Kariadi Semarang Tahun 2008. Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro. Semarang. 2009.